北京最佳白癜风医院 https://wapyyk.39.net/hospital/89ac7_knowledges.html撰文丨雪月肺泡蛋白沉积症(Pulmonaryalveolarproteinosis，PAP)是一种表面活性剂累积和气体交换受损的综合征，可以发生在各种遗传性和获得性疾病中。遗传性PAP是由编码表面活性剂相关基因突变引起的，并且根据所波及的基因和突变，它会在出生时表现为呼吸衰竭（由于表面活性剂缺乏）或在后期表现为肺纤维化，并伴有表面活性剂累积（由于表面活性剂功能障碍）。遗传性PAP也由其他基因突变引起，如CSF2RA或CSF2RB（分别编码GM-CSF受体a和b链）、STAT5B（编码介导GM-CSF和其他细胞因子信号传导的蛋白质）以及GATA2、ADA1、ADA2、IRF8和SLC7A7（骨髓谱系发育所需），这些蛋白可以通过降低肺泡巨噬细胞的功能或数量而导致PAP。由GM-CSF中和性自身抗体介导的获得性PAP是PAP最常见的病因，占PAP患者的90%。肺泡巨噬细胞需要GM-CSF信号传导来清除表面活性剂衍生的胆固醇。如果此过程受损，胆固醇会在细胞内积聚并被隔离在细胞质内的液滴中，巨噬细胞变成泡沫细胞，无法清除表面活性剂或执行其他功能。PAP也可能由吸入有毒物质（如二氧化硅、水泥或其他粉尘）或继发于基础疾病（例如骨髓增生异常）引起。小儿弥漫性肺病具有异质性，是具有肺部表现的全身性疾病，病因和发病机制不清楚。根据临床、放射学和病理表现进行分类，即发育障碍型、肺生长和肺泡化型、表面活性剂稳态失调（即PAP）和先天免疫功能障碍型。近日，来自法国Necker医院的JacintaBustamante团队在Cell上发表题为HumaninheritedCCR2deficiencyunderliesprogressivepolycysticlungdisease的文章。该文章发现CCR2突变会导致功能丧失，CCL2反应性遭到破坏，肺泡巨噬细胞数量下降，导致多囊肺病和反复感染。作者首先研究了九名患有多囊肺病和反复感染的儿童。患者均足月无症状出生，出生后发病。肺功能测试显示进行性气流阻塞，对支气管扩张剂无反应，胸片显示弥漫性肺部疾病，囊肿数量和大小随年龄变化。其中一名患者8岁肺活检显示肺泡和囊肿中含有嗜酸性颗粒物和胆固醇晶体，鉴定出PAP。患者均出现不同程度的反复感染。5名患者血清GM-CSF自身抗体检测呈阴性，排除自身免疫性PAP。基因检测阴性排除先天性PAP。无肺部暴露或其他潜在的PAP致病条件排除继发性PAP。这几名患者分别具有阿尔及利亚，伊朗，美国以及西欧血统。通过全外显子测序分析，作者发现其中6名患者携带纯合的CCR2突变体，三名携带杂合的CCR2突变体。细致分析所有的突变都发生在跨膜结构域中，影响高度保守残基，具有较高的CADD评分，突变体有害。作者在THP-1细胞系中用慢病毒转导表达CCR2变体，发现变异体是功能缺失突变体，CCR2依赖的信号传导受损。患者的CD14+单核细胞对CCL-2没有反应。而且患者的CCL-2水平上升。患者中IFN-g介导的免疫反应无明显异常，GM-CSF介导的信号转导也无异常。患者外周血和骨髓细胞计数正常。在CCR2缺失的情况下，肺泡巨噬细胞表型正常，因为CCR2在骨髓前体细胞中表达，在巨噬细胞中不表达。但是患者肺泡巨噬细胞数量降低。因此CCR2缺陷患者发生PAP是肺泡巨噬细胞数量降低，而不是功能遭到破坏。本研究发现CCR2缺陷导致多囊性肺病和包括BCG在内的反复感染。研究强调，CCR2突变影响了CCL2依赖的单核细胞迁移到肺部，影响肺泡巨噬细胞数量，并导致肺部病理变化，凸显了CCR2在肺部免疫和疾病中的重要性。原文链接：