导读
p16作为一个明星抗体，自年7月R公司诊断宣布以1.3亿欧元加上万欧元阶段性权利金收购德国的mtmlaboratories公司，推出CINtec?组织学p16（E6H4），随后CAP和ASCCP的指南建议，使用特定克隆号（E6H4）的p16INK4A抗体作为检测HPV感染是否影响到细胞周期调控的生物标志物。p16的应用前景在宫颈癌早筛领域产生了极大的光环效应，特别是在专利到期后，市场在该领域的布局可谓白花齐放，异彩纷呈。本文重新梳理了p16的应用，以期回归价值医疗。
p16INK4A作为INK4细胞周期抑制因子家族成员之一，是一种肿瘤抑制蛋白，也称为周期蛋白依赖性激酶抑制剂2A(CDKN2A)，位于9号染色体短臂上(9p21.3)，在细胞周期调控中发挥重要作用。p16可与CDK4、CDK6结合。CDK4/6通常与CyclinD形成蛋白复合物磷酸化pRB。pRB磷酸化失活后与转录因子E2F1分离，导致E2F1进入细胞核进而诱导靶基因转录促进细胞从G1期进入S期。因此，p16通过阻止CDK4/6与CyclinD的相互作用，从而阻止细胞周期进展。p16的过表达会减少干细胞的增殖，进而降低癌变的风险，促进细胞凋亡，在萎缩细胞和化生细胞中p16的表达也会增加，可同时在胞核和胞质中观察到。
在HPV感染的细胞中，E7蛋白竞争结合pRb，导致pRb失活释放E2F1，激活细胞周期。E7干扰pRb-E2F1通路，诱导p16在细胞内通过负反馈回路过度表达和积累。此外，由于pRB自身基因缺失，点突变，蛋白功能突变及Rb通路其他调控机制下的Rb表达下调等因素造成的pRB失活，也会导致p16的过表达。正是由于HPV感染不是p16过表达的唯一影响因素，因而p16蛋白无法作为HPV致癌的直接证明，特异性无法达到%。
在非HPV相关肿瘤中，如乳腺癌、胰腺癌，结肠癌、黑色素瘤及吸烟相关的头颈部肿瘤等，p16通过基因缺失、突变或沉默导致蛋白功能缺失，与一系列肿瘤和癌前病变相关。故而p16在这些肿瘤中通常不表达。P16基因缺失可通过FISH方法检测（产品信息：F.:CDKN2A(9p21)基因探针（含9号着丝粒）（荧光原位杂交法））
一、宫颈病变
p16作为下生殖道持续高危HPV感染的替代标记物，在大多数宫颈上皮内瘤变和宫颈鳞癌中都观察到p16过表达。宫颈鳞癌中p16的强而弥漫性细胞质和细胞核表达主要与高危HPV感染有关。其用途主要参考LAST推荐指南。
a.区分HSIL（CIN2/3）和良性病变；
b.鉴别诊断HSIL（+）和LSIL（-）；有研究发现少数的HSIL病例p16阴性，因此对于p16阴性结果评估一定要结合形态学来开展。
c.HSIL（CIN2/3）的观察者分歧；
d.细胞学显示高级别病变，而活检结果为阴性或LSIL；
e.不适用于形态学诊断为LSIL的样本评估。但也有研究显示p16阳性的LSIL相比p16阴性的LSIL，更有可能发生疾病进展，有待大规模的前瞻性研究验证。
图1(A)正常鳞状细胞p16细胞学染色。(B)良性宫颈内膜细胞偶见p16染色。(C)ASC-US，以细胞质染色为主。(D)LSIL的p16染色，典型的HPV感染挖空细胞特征(E)HSIL，部分细胞p16呈胞核、胞质染色。(F)HSIL，p16胞核染色强烈，胞质染色中等。
图2(A)CIN1(低级别鳞状上皮内病变)宫颈上皮组织近基底层细胞p16染色。(B)CINII[ASC-H]组织中p16中等强度染色。(C)CINIII样本显示强烈的p16染色。(D)ASC-US样本为阴性，输卵管上皮化生组织偶见p16阳性，(E)ASC-US样本为阴性，良性夹层腺体组织活检，局灶性p16染色。(F)ASC-H样本为性，在鳞状上皮化生细胞中偶见p16表达。
二、头颈部鳞癌
在头颈部癌中，p16作为高危型HPV的替代标记物，仅适用于口咽部，具有高敏感性（%），口咽部癌HPV感染率高，且相比吸烟相关的鳞状细胞癌，有更好的预后。其他解剖部位中p16的特异性较低，会出现较多假阳性（在非口咽头颈部HPV感染率不足20%）。如上颚鳞状细胞癌p16+，但HPV-（p16假阳性）。值得注意的是腮裂囊肿中的良性鳞状上皮p16+（50%）。
三、其他肿瘤
a.子宫内膜腺癌和宫颈腺癌的鉴别诊断
P16肿瘤类型弥漫胞核胞质强阳性普通型宫颈腺癌，宫颈原位腺癌，子宫浆液性腺癌，苗勒管起源的高级别浆液性癌斑块状的染色，肿瘤细胞比例10-90%不等子宫内膜腺癌b.其他转移性肿瘤
由于p16因多种机制在多个部位的多种肿瘤中存在表达，在鉴别未知来源的肿瘤的用途十分有限，对于p16的免疫组化结果分析需要谨慎对待。
NordiQc推荐质控组织-扁桃体
散在的生发中心的滤泡树突状细胞和巨噬细胞显示弱的明显的胞核和胞质染色，其他淋巴细胞无染色；
网状隐窝鳞状上皮细胞显示强的胞核和胞质染色，表层鳞状上皮无染色；
CINIII宫颈全层鳞状上皮强的胞质、胞核着色，间质无染色。
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